ภาวะซึมเศร้าเป็นปัญหาทางจิตเวช ที่มีความสำคัญมากขึ้นเรื่อยๆ โดยพบ 21% ของประชากรโลก เป็นปัญหาที่องค์การอนามัยโลกได้พยากรณ์ว่า ในปี 2020 จะเป็นสาเหตุแห่งการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรอันดับ 2 รองลงมาจากโรคหัวใจและหลอดเลือด

โดยผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้เป็นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิต จาก ภาวะเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย, อุบัติเหตุ, โรคหัวใจ
และหลอดเลือด, โรคความผิดปกติทางเดินหายใจ เป็นต้น โดยที่ภาวะซึมเศร้าอาจจะเกิดโดยตรง หรือเกิดมาจากมีปัญหาโรคทางกายอยู่ก่อนแล้วมีอาการซึมเศร้าภายหลัง ซึ่งบางครั้งภาวะซึมเศร้าถูกมองข้าม (โดยผู้ป่วยเองไม่รู้ตัวหรือไม่ได้มาพบแพทย์ด้วยอาการดังกล่าวแต่มารักษาเพราะเป็นโรคทางกาย เหล่านี้เป็นต้น) ทั้งที่โรคซึมเศร้าเป็นภาวะการเจ็บป่วยที่สามารถรักษาให้หายได้ และถ้าหากผู้ป่วยที่เจ็บป่วยด้วยโรคทางกายบางอย่างที่กล่าวมาแล้วตอนต้นจะมีอาการดีขึ้นได้ถ้าได้รับการรักษาด้วยยาต้านเศร้า

เมื่อคิดเทียบกับ global burden of disease ก็จะพบว่ามีค่าสูงถึงร้อยละ 4.4 ซึ่งใกล้เคียงกับ ischemic heart disease และ diarrheal diseases เมื่อพิจารณาถึงบริเวณสมองที่มีความสำคัญต่อพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดอาการซึมเศร้า มีการศึกษาวิจัยในวงกว้าง โดยจะขอกล่าวพอสังเขปดังนี้

มีการศึกษาเรื่องสมองที่เกี่ยวข้องกับปัญหาทางจิตเวชโดยเฉพาะภาวะซึมเศร้าอยู่หลายรายงาน ยืนยันว่าสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งเป็นส่วนที่เกี่ยวข้องกับการความจำของมนุษย์นั้น ปัญหาความผิดปกติทางจิตเวชโดยเฉพาะ ความเครียดและโรคซึมเศร้ามีผลทำให้โครงสร้างของสมองส่วนนี้ฝ่อทำให้สูญเสียเซลล์ประสาทไป ดังนั้นการเกิดภาวะซึมเศร้าบ่อยๆจะยิ่งส่งผลต่อการลดลงของเซลล์ประสาทสมองส่วนนี้ไปเรื่อยๆ การได้รับยาต้านเศร้าเป็นระยะยาวจะช่วยฟื้นฟูสมองส่วนฮิปโปแคมปัสในผู้ใหญ่ ป้องกันการฝ่อและสูญเสียเซลล์ประสาทสมองที่มีสาเหตุจากความเครียดได้

ดังนั้นการใช้ยาแก้โรคซึมเศร้า ในระยะยาวพอทำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น และอาจเป็นไปได้ว่าผลทางคลินิกที่ดีขึ้นของยากลุ่มนี้จำเป็นต้องเกิดผ่านการเหนี่ยวนำให้สมองส่วนฮิปโปแคมปัสสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น

โรคซึมเศร้านั้นสามารถรักษาและควบคุมได้ด้วยยาต้านเศร้า โดยมีการศึกษาและยืนยันในทางวิชาการว่าความผิดปกติของสารชีวเคมีในสมองเป็นต้นตอของปัญหาซึมเศร้า ที่ค้นพบกว่า 50 ปี โดยสารชีวเคมีที่เกี่ยวข้องนั้นประกอบด้วย ซีโรโทนิน (5-TH), นอร์อิพิเนฟริน และ/หรือโดปามีน โดยสมมิตฐานนี้มีการศึกษาเพื่อหาคำตอบตั้งแต่ปี 1950 เป็นต้นมา โดยในระยะแรกนั้น ยาต้านเศร้าที่ใช้มีจุดประสงค์เพื่อควบคุมการหลั่งของสารโมโนเอมีน จะเป็นกลุ่ม monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) และยากลุ่มไตรไซคลิก (tricyclic antidepressants) โดยออกฤทธิ์ป้องกันการเมตาโบไลท์และดูดซึมกลับของสารโมโนเอมีน จนถึงปี 1980s และ 1990s ยากลุ่มใหม่ก็ได้รับการพัฒนาขึ้นมา เป็นกลุ่ม
selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) ดังเช่น fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), and sertraline (Zoloft) และ กลุ่มserotonin/norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) ดังเช่น venlafaxine (Effexor), ตามลำดับ[3]


ยาแก้ซึมเศร้าในปัจจุบันแบ่งเป็นคร่าวๆออกเป็น 3 กลุ่มดังต่อไปนี้คือ




-ยากลุ่มไตรไซคลิก (Tricyclic Antidepressants-TCA) ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ amitriptyline, nortryptyline, imipramine
-ยากลุ่ม SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ fluoxetine, fluvoxamine, sertraline,
 paroxetine escitalopam
-SNRIs เป็นยากลุ่มใหม่ที่ผลิตออกมาคือ velafaxine, mirtazepam เหล่านี้เป็นต้นข้อบ่งใช้

การรักษาโรคซึมเศร้าด้วยยาต้านเศร้านั้น โดยทั่วไปแพทย์มักนิยมใช้กลุ่มไตรไซคลิก (Tricyclic Antidepressants-
TCA) เนื่องจากว่าหาง่ายในท้องตลาด ราคาไม่แพง แต่มีข้อเสียเรื่องผลข้างเคียงของยาที่อาจจะมีมากกว่ายากลุ่มใหม่ที่ออกมาทีหลัง

คำแนะนำการรักษาโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์ทั่วไปของ National Institute for Clinical Excellence (NICE) ของประเทศสหราชอาณาจักร ซึ่งออกมาเมื่อเร็วๆ นี้ ได้รับรองให้ใช้ SSRI เป็นยาขนานแรกในเวชปฏิบัติทั่วไปโดยควรใช้ยาที่ผลิตได้ในประเทศ ข้อบ่งใช้ของยากลุ่มนี้นั้นค่อนข้างกว้าง นอกจากการรักษาโรคซึมเศร้าแล้ว องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกายังรับรองให้ใช้ในการรักษาโรคในกลุ่มโรควิตกกังวล anxiety disorders เช่น โรคแพนิก, โรคย้ำคิดย้ำทำ และโรคอื่น เช่น ความผิดปกติเกี่ยวกับการกิน (eating disorder), premenstrual dysphoric disorder นอกจากนี้ยังนิยมใช้รักษาภาวะซึมเศร้าที่พบหลัง cerebrovascular disease, head injury, dementia ซึ่งเหล่านี้เป็นโรคที่ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่มเดิมรักษาไม่ได้ผลดี นอกจากนั้น ยากลุ่ม SSRIs เป็นยาที่องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาแนะนำและได้อนุญาตใช้ในการรักษาผู้ป่วยสูงอายุที่มีภาวะซึมเศร้า

ในบรรดายาที่อยู่ในกลุ่ม SSRI พบว่ายา paroxetine มีฤทธิ์แรงที่สุดและ sertraline น้อยที่สุด ถ้าใช้ยาเหล่านี้ร่วมกันกับ TCAs (หรือร่วมกันกับ neuroleptics, carbamazepine) จะเกิดการเพิ่มระดับของยาทั้ง 2 ตัวที่ใช้ร่วมกันได้ และอาจเกิดผลข้างเคียงของยาตามมาได้ง่าย Fluoxetine และ norfluoxetine อาจจะคงอยู่ในร่างกายได้นานถึง 8 สัปดาห์หลังจากที่หยุดใช้ยาแล้ว ส่วน Sertraline และ Paroxetine ซึ่งมีครึ่งชีวิตอยู่ประมาณ 24 ชั่วโมง จะถูกกำจัดได้เร็วกว่า Fluoxetine มาก (ใช้เวลาประมาณ 2 สัปดาห์) ดังนั้นถ้าจะให้ TCAs หลังจากที่เคยใช้ SSRI มาก่อน ควรเริ่มที่ขนาดต่ำๆ และเพิ่มช้าๆ

ข้อเด่นอีกประการหนึ่ง ของยากลุ่ม SSRI คือ การปรับยา ง่ายกว่ายา TCA เพราะกินแค่วันละครั้ง การตอบสนองต่อยาเป็นแบบ flat-dose response curve คือขนาดสูงสุดในการรักษาอยู่ประมาณ 2-3 เม็ด ทำให้ไม่ต้องปรับยาบ่อยครั้งเพื่อหาขนาดสูงสุดที่เหมาะสมเหมือนยากลุ่ม TCA การใช้ยาควรนาน 2-3 สัปดาห์ หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองเท่าที่ควรจึงค่อยเพิ่มขนาด ขนาดที่ได้ผลส่วนใหญ่ประมาณ 20-40 มก./วัน เนื่องจาก fluoxetine และเมตาบอไลต์ของมันมีค่าครึ่งชีวิตยาว จึงเหมาะในผู้ป่วยที่มักลืมกินยาหรือกินยาไม่ค่อยสม่ำเสมอ และการหยุดยาไม่พบอาการ withdrawal เหมือน SSRI ชนิดอื่น ผู้ป่วยที่มีโรคไตควรให้ขนาดต่ำและหากผู้ป่วยเป็นโรคตับควรลดขนาดลงครึ่งหนึ่ง


ประสิทธิภาพในการรักษา


มีการศึกษา meta-analysis เปรียบเทียบ fluoxetine กับยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม TCA พบว่ายาทั้ง 2 ชนิดมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าไม่แตกต่างกัน แต่ fluoxetine มีผลข้างเคียงต่ำกว่ายากลุ่ม TCA มาก

รายงานการศึกษาล่าสุดเมื่อ ตุลาคม พ.ศ. 2548 นี้ เป็นการศึกษาแบบ meta-analysis จากงานวิจัยที่เป็น randomized controlled trials ของ TCA, SSRI, หรือทั้ง 2 ขนาน เปรียบเทียบกับยาหลอกในโรงพยาบาลชุมชน ผลพบว่าผู้ป่วยที่ได้ยาแก้ซึมเศร้าทั้ง 2 กลุ่ม ตอบสนองต่อการรักษาพอๆ กันที่ประมาณร้อยละ 60 ขณะที่ยาหลอกตอบสนองร้อยละ 40 ที่น่าสนใจคือขนาดยา TCA ที่ต่ำสุดในการศึกษาคือ 75-100 มก./วัน ซึ่งก็ยังเป็นขนาดที่แพทย์เราไม่ค่อยได้ใช้กัน


ผลข้างเคียง


ยากลุ่ม TCA ผลข้างเคียงที่พบ ได้แก่ อาการปากคอแห้ง ท้องผูก วิงเวียน หน้ามืดเมื่อเปลี่ยนอริยาบทจากความดันลดต่ำลง, ง่วงซึม น้ำหนักเพิ่ม อาการที่รุนแรง ได้แก่ cardiotoxicity, ลด seizure threshold ที่สำคัญคือหากกินเกินขนาดทำให้เสียชีวิตได้ ผลข้างเคียงจากยากลุ่ม TCA อีกอย่างหนึ่งที่สำคัญคือ ฤทธิ์ทำให้ง่วงซึม และปากคอแห้ง ท้องผูกนั้นสัมพันธ์กับขนาดยา ทำให้ส่วนใหญ่แพทย์ให้ยาได้แค่ขนาด 25-50 มก./วัน ขณะที่ขนาดซึ่งถือว่าได้ผลในการรักษาอย่างน้อยต้องตั้งแต่ 75-100 มก./วันขึ้นไป

ยากลุ่ม SSRI ผลข้างเคียงที่พบได้แก่ แน่นท้อง คลื่นไส้ อาเจียน กระวนกระวาย ความต้องการทางเพศลดลง หรือหลั่งช้า ข้อเด่นของยากลุ่ม SSRI คือไม่มีฤทธิ์ anticholinergic ฤทธิ์ง่วงซึมต่ำ สามารถใช้กับผู้ป่วยโรคทางร่างกาย เช่น โรคหัวใจ และผู้สูงอายุได้อย่างปลอดภัย พบการเสียชีวิตจากการกินยาเกินขนาดน้อยมาก

ยา fluoxetine มีการจับตัวกับ 5HT2C receptor สูง จึงมีฤทธิ์ทำให้เบื่ออาหารในช่วงแรก และมีฤทธิ์กระตุ้นสูงกว่า SSRI ชนิดอื่น ผู้ป่วยบางรายจึงอาจมีอาการวิตกกังวล กระวนกระวาย นอนไม่หลับ ในช่วงแรกได้

โดยภาพรวมประสิทธิภาพของยากลุ่ม SSRI ไม่ต่างจากยากลุ่ม TCA แต่ผลข้างเคียงต่ำกว่ามาก โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ ผู้ป่วยที่มีโรคทางร่างกาย หรือผู้ป่วยที่ได้ยาอื่นหลายขนาน อันเป็นผู้ป่วยที่พบบ่อยในเวชปฏิบัติต่อไป


ความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย


ข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาเมื่อเร็วๆ นี้ ระบุว่า ในกลุ่มผู้ป่วยเด็กและวัยรุ่น (จนถึงอายุ 24 ปี) ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI อาจกระตุ้นให้ผู้ป่วยซึมเศร้ามีความคิดฆ่าตัวตายได้ในช่วงแรกของการรักษา ประเด็นนี้ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่เนื่องจากมีหลายการศึกษาไม่พบว่าเป็นเช่นนั้น และความเสี่ยงเช่นนี้อาจไม่จำเพาะกับยากลุ่ม SSRI เท่านั้น อย่างไรก็ตามพบว่า fluoxetine มีความปลอดภัยในแง่นี้มากกว่า SSRI ขนานอื่น องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริการับรองข้อบ่งใช้ในการรักษาเด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรคซึมเศร้าและย้ำคิดย้ำทำ เนื่องจากมีผลการศึกษาสนับสนุนที่มีน้ำหนักสูง


ผลข้างเคียง


ยากลุ่ม TCA ผลข้างเคียงที่พบ ได้แก่ อาการปากคอแห้ง ท้องผูก วิงเวียน หน้ามืดเมื่อเปลี่ยนอริยาบทจากความดันลดต่ำลง, ง่วงซึม น้ำหนักเพิ่ม อาการที่รุนแรง ได้แก่ cardiotoxicity, ลด seizure threshold ที่สำคัญคือหากกินเกินขนาดทำให้เสียชีวิตได้ ผลข้างเคียงจากยากลุ่ม TCA อีกอย่างหนึ่งที่สำคัญคือ ฤทธิ์ทำให้ง่วงซึม และปากคอแห้ง ท้องผูกนั้นสัมพันธ์กับขนาดยา ทำให้ส่วนใหญ่แพทย์ให้ยาได้แค่ขนาด 25-50 มก./วัน ขณะที่ขนาดซึ่งถือว่าได้ผลในการรักษาอย่างน้อยต้องตั้งแต่ 75-100 มก./วันขึ้นไป

ยากลุ่ม SSRI ผลข้างเคียงที่พบได้แก่ แน่นท้อง คลื่นไส้ อาเจียน กระวนกระวาย ความต้องการทางเพศลดลง หรือหลั่งช้า ข้อเด่นของยากลุ่ม SSRI คือไม่มีฤทธิ์ anticholinergic ฤทธิ์ง่วงซึมต่ำ สามารถใช้กับผู้ป่วยโรคทางร่างกาย เช่น โรคหัวใจ และผู้สูงอายุได้อย่างปลอดภัย พบการเสียชีวิตจากการกินยาเกินขนาดน้อยมาก

ยา fluoxetine มีการจับตัวกับ 5HT2C receptor สูง จึงมีฤทธิ์ทำให้เบื่ออาหารในช่วงแรก และมีฤทธิ์กระตุ้นสูงกว่า SSRI ชนิดอื่น ผู้ป่วยบางรายจึงอาจมีอาการวิตกกังวล กระวนกระวาย นอนไม่หลับ ในช่วงแรกได้

กล่าวโดยสรุปจากผลข้างเคียงของยา SSRI
บ่อย ปวดหัว, หงุดหงิด, กระสับกระส่าย, นอนไม่หลับ, ง่วงนอน, คลื่นไส้, ถ่ายเหลว
ไม่บ่อย มึนหัว, เพลีย, ผื่นคัน, น้ำตาลในเลือดต่ำ , โซเดียมในเลือดต่ำ, เบื่ออาหาร, อาหารไม่ย่อย, ท้องผูก, สั่น นานๆที รบกวนการมองเห็น


ความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย[5]


ข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาเมื่อเร็วๆ นี้ ระบุว่า ในกลุ่มผู้ป่วยเด็กและวัยรุ่น (จนถึงอายุ 24 ปี) ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI อาจกระตุ้นให้ผู้ป่วยซึมเศร้ามีความคิดฆ่าตัวตายได้ในช่วงแรกของการรักษา ประเด็นนี้ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่เนื่องจากมีหลายการศึกษาไม่พบว่าเป็นเช่นนั้น และความเสี่ยงเช่นนี้อาจไม่จำเพาะกับยากลุ่ม SSRI เท่านั้น อย่างไรก็ตามพบว่า fluoxetine มีความปลอดภัยในแง่นี้มากกว่า SSRI ขนานอื่น องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริการับรองข้อบ่งใช้ในการรักษาเด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรคซึมเศร้าและย้ำคิดย้ำทำ เนื่องจากมีผลการศึกษาสนับสนุนที่มีน้ำหนักสูง

อ้างอิง
1. Innovative Approaches for the Development of Antidepressant Drugs: Current and Future
Strategies.http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1201318
2. Hippocampal neurogenesis: Opposing effects of stress and antidepressant treatment.
http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/abstract/112262643/ABSTRACT
3.The Medical Management of Depression. The New England Journal of Medicine. 2005;353(17):1819-1834. http://content.nejm.org/cgi/content/short/353/17/1819
4. มาโนช หล่อตระกูล รศ., วารสารคลินิก ปีที่ 22 ฉบับที่ 7 กรกฎาคม 2549 หน้า 543-546
5. Important Warning. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a689006.html
http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/antidepressants_MG_2007.pdf